Главная 7 Здоровье 7 Анацетрапиб для увеличения ЛПВП — новая надежда для ингибиторов CETP?

Анацетрапиб для увеличения ЛПВП — новая надежда для ингибиторов CETP?

Анацетрапиб для увеличения ЛПВП - новая надежда для ингибиторов CETP?

Больше в высоком холестерине

В середине 2017 года Merck объявила о положительных результатах в своем исследовании REVEAL, главном исследовании результатов с использованием исследуемого препарата анацетрапиб. Анацетрапиб предназначен для повышения уровня холестерина ЛПВП («хорошего» холестерина). В пресс-релизе Merck отмечается, что при добавлении к терапии статинами анацетрапиб значительно снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Объявление стало большим сюрпризом для большинства кардиологов.

Почему сюрприз?

Анацетрапиб является ингибитором белка-переносчика сложного эфира холестерина (CETP), класса препаратов, специально предназначенных для значительного повышения уровня холестерина ЛПВП в крови. Поскольку повышенные уровни холестерина ЛПВП долгое время ассоциировались с пониженным сердечно-сосудистым риском, эксперты долго полагали, что препараты, ингибирующие CETP, окажутся весьма полезными для людей с высоким сердечно-сосудистым риском.

Соответственно, с 1990-х годов различные фармацевтические компании потратили миллиарды долларов на разработку и тестирование нескольких ингибиторов CETP. Эксперты в области сердечно-сосудистой системы и инвесторы почти единодушны во мнении, что по крайней мере некоторые из ингибиторов CETP станут блокбастерами.

Так не получилось. Фактически, за несколько лет до объявления Merck в 2017 году ингибиторы CETP стали повсеместно считаться одним из самых дорогостоящих «спадов» в истории фармацевтики.

Даже с предварительным заявлением Мерк об успехе с анацетрапибом многие эксперты скептически относятся к тому, что ингибиторы CETP в целом или анацетрапиб в частности окажут большое положительное влияние на жизнь людей или на прибыль любой фармацевтической компании.

Краткая история ингибиторов CETP

Ингибирование фермента CETP стало привлекательной мишенью для производителей лекарств в 1990-х годах, когда стало известно, что грызуны без CETP имеют высокие уровни HDL и устойчивость к атеросклерозу.

Вскоре после этого (как только исследователи начали их искать), было также выявлено несколько человек, у которых были мутации в их гене CETP, которые, как оказалось, были связаны с высоким уровнем ЛПВП и значительно сниженным риском заболевания коронарной артерией (ИБС).

Смысл был очевиден: просто разработайте лекарства, которые ингибируют CETP, и вы повысите уровень ЛПВП и тем самым уменьшите сердечно-сосудистые заболевания. С огромными усилиями и большими затратами несколько фармацевтических компаний запустили крупные программы для этого. И к середине 2000-х годов начались клинические испытания с несколькими многообещающими ингибиторами CETP, с большой помпой и восторженным подсчетом цыплят с заранее вылупившимися цыплятами.

Таким образом, сюрприз был реальным, когда в течение более десяти лет результаты клинических испытаний с ингибиторами СЕТР были (по меньшей мере) разочаровывающими.

Первым лекарством, которое потерпело неудачу, был торцетрапиб (Pfizer) в 2006 году. В исследовании ILLUMINATE люди из группы высокого риска были рандомизированы для получения либо торцетрапиба, либо плацебо (вместе со статином). Ингибитор CETP, похоже, делал то, что хотел каждый: у людей, получавших торцетрапиб, уровень ЛПВП увеличился на 72 процента, а холестерина ЛПНП — на 24 процента, поэтому ожидалось значительное снижение сердечно-сосудистых событий.

Однако произошло обратное. К концу исследования люди, рандомизированные на торцетрапиб, на самом деле имели 25 процентов увеличение в сердечно-сосудистых событиях, и увеличение смертности на 58 процентов. Пфайзер быстро отказался от торцетрапиба.

Эксперты выразили ошеломленное удивление в связи с этим негативным результатом. В последующие годы неожиданность обернулась отставкой, поскольку другие разрабатываемые ингибиторы CETP также не смогли улучшить результаты, несмотря на очень большое повышение уровня холестерина ЛПВП.

В 2012 году компания Hoffman-La Roche прекратила разработку своего ингибитора СЕТР, дальцетрапиба, когда промежуточный анализ их большого клинического испытания не показал клинической пользы.

И в 2015 году Эли Лилли прекратил разработку эвакутрапиба по той же причине.

К 2015 году почти все считали, что преследование ингибиторов СЕТР стало тупиком. В самом деле, Мерк подумал о том, чтобы прекратить их испытание «ОБНАРУЖИТЬ» с анацетрапибом в то время, но в итоге решил продолжить.

К тому времени, когда Мерк сделал свое объявление в июне 2017 года, неожиданным оказался неожиданный успех ингибитора СЕТР, а не его провал.

В любом случае, никто не должен удивляться

Если бы мы внимательно посмотрели на то, что известно о липопротеинах ЛПВП и CETP, «удивительные» результаты, наблюдаемые с различными ингибиторами CETP, не были бы таким уж большим сюрпризом.

Оказывается, что действие фермента CETP очень сложное, и оно оказывает различное влияние не только на холестерин ЛПВП, но и на уровень холестерина ЛПНП, а также на другие аспекты метаболизма липидов. Из-за этой сложности на самом деле нельзя предсказать заранее, какое влияние окажет снижение фермента CETP на клинические результаты. Исследовательская литература фактически предоставляет множество доказательств того, что ингибирование CETP может ухудшить ситуацию при определенных обстоятельствах.

Например, хотя (как мы уже отмечали) у некоторых людей с генетическим снижением активности CETP наблюдаются высокие уровни ЛПВП и снижается риск сердечно-сосудистых заболеваний, оказывается, что у других людей с генетическим снижением CETP другого типа наблюдаются высокие уровни ЛПВП. но выросла риск сердечных заболеваний. По-видимому, фермент CETP может иногда способствовать, а иногда и защищать от ускоренного атеросклероза, в зависимости от генетического профиля человека, от его метаболического состояния и, возможно, от других факторов.

Чтобы проиллюстрировать этот момент, исследователи, по-видимому, идентифицировали подгруппу людей из исследования ILLUMINATE, которые имели определенный генетический профиль, в которых торцетрапиб снижал сердечно-сосудистый риск (несмотря на то, что этот препарат ухудшал результаты в общей популяции). Возможно, успешное использование ингибиторов CETP потребует тщательного отбора пациентов с использованием генетического и / или метаболического профилирования.

Дело в том, что успех или неудача ингибирования CETP сложны и многофакторны, и любой, кто утверждает, что «удивлен» клиническими исходами любого из этих препаратов, вероятно, не понимает, насколько сложной становится эта проблема.

Будет ли Anacetrapib большой сделки?

В исследовании REVEAL более 30 000 человек с атеросклеротическим сосудистым заболеванием были рандомизированы для получения либо анацетрапиба плюс высокие дозы аторвастатина, либо только аторавстатина. Через четыре года у пациентов, получавших анацетрапиб, было отмечено снижение сердечно-сосудистого риска на 9%. Результат, измеренный в исследовании REVEAL, представлял собой совокупность смерти от ИБС, сердечного приступа и потребности в реваскуляризации коронарной артерии (то есть, операции шунтирования и / или стента). Однако не было никакого снижения общей смертности.

В пресс-релизе Merck указала, что они «рассмотрят вопрос о том, следует ли подавать» на утверждение препарата в FDA. Эта очевидная скрытность необычна для пресс-релиза фармацевтической компании, объявляющего об успешном клиническом испытании. Вероятно, это молчаливое признание того, что величина выгоды от анацетрапиба выглядит несколько незначительной, по крайней мере, по сравнению с неизвестными рисками от длительной терапии этим препаратом.

Анацетрапиб хранится в течение долгого времени в жировых клетках и, таким образом, остается в организме в течение длительного времени. Это может оказаться серьезной проблемой, если, скажем, обнаружится редкая, но серьезная токсичность. Этот фактор является одним из факторов, который компания должна будет «учитывать», когда решает, двигаться ли дальше.

Таким образом, кажется сомнительным, что Мерк ожидает больших результатов от этого препарата, и кажется маловероятным, что анацетрапиб наконец станет ингибитором CETP блокбастера, которого все когда-то ожидали.

Сейчас кажется более вероятным, что анацетрапиб может стать, во всяком случае, нишевым агентом в управлении сердечно-сосудистым риском.

Слово от Verywell

Объявление Merck об успешном исходе их клинических испытаний с ингибитором CETP анацетрапибом, хотя и обнадеживает, в настоящее время должно рассматриваться осмотрительно.

Учитывая неутешительную историю применения других ингибиторов CETP, некоторые особенности этого конкретного препарата и тот факт, что сама Мерк, похоже, не определилась с этим препаратом, мы не должны слишком волноваться по этому поводу в отношении анацетрапиба как важного нового способа снижения сердечно-сосудистого риска ,

О admin

x

Check Also

Удовлетворение потребностей растущего населения с диабетом

Удовлетворение потребностей растущего населения с диабетом Соответствие бремени диабета в США, где почти 30 миллионов человек (10% от общей численности населения) имеют заболевание и прогнозируется, что к 2034 году прогнозируется 42 миллиона больных, стало темой ...

Чему мы можем научиться из долголетия Вилкабамбы

Больше в профилактике лечение Жители долины Вилькабамба издавна славятся своим долголетием, которое, как говорят, конкурирует с остальным миром с некоторыми из самых здоровых долгожителей. Фактически, этот район стал известен как Долина долголетия и привлекает посетителей ...